Darmkrebs

Pathologie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]





Histologische Untersuchung eines gut differenzierten Adenokarzinoms des Colons




Mäßig differenziertes Adenokarzinom des Rektums
Makroskopische und mikroskopische Pathologie des Darmkrebs[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Aus morphologischer Sicht werden drei makroskopische Wachstumsformen beim Dickdarmkrebs unterschieden:
polypös-exophytischer Typ: blumenkohlartiger Tumor, der zur gesunden Darmschleimhaut scharf begrenzt ist
schüsselförmig-exulzerierter Typ: mit zentraler Ulzeration und kraterartig aufgeworfenen Rändern
diffus-infiltrierender Typ

Histologisch liegt in 95 % der Darmkrebsfälle ein Adenokarzinom vor, das aus tubulären, kribriformen, azinären und papillären Strukturen besteht und abhängig vom Differenzierungsgrad des Tumors auch eine Schleimsekretion aufweist. Zwei Sonderformen des Darmkrebs sind das muzinöse Adenokarzinom, das durch eine massive Schleimproduktion gekennzeichnet ist sowie das Siegelringkarzinom, das durch eine intrazelluläre Schleimansammlung in diffus aneinanderliegenden Zellen gekennzeichnet ist.

Metastasierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Metastasen bezeichnen Absiedlungen eines Tumors in entfernte Gewebe. Es gibt verschiedene Wege, über die Metastasen in andere Organe gelangen können.

Per continuitatem[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Per continuitatem, d. h. direkt vom Primärtumor ausgehend infiltriert der Tumor das angrenzende perikolische (neben dem Colon liegende) beziehungsweise perirektale (neben dem Rektum liegende) Fettgewebe. Nur selten kommt es zu einer Infiltration in die Nachbarorgane.

Lymphogene Metastasierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die lymphogene Metastasierung bezeichnet die Ausbreitung der Erkrankung über das Lymphsystem. Beim Dickdarmkrebs findet man eine unipolare Metastasenstraße beim Colon ascendens und Colon transversum entlang der Arteria mesenterica superior und beim Colon descendens entlang der Arteria mesenterica inferior, d. h. Lymphknotenmetastasen treten zunächst in den Lymphknoten entlang des Verlaufs dieser Arterien auf. Eine Ausnahme bildet der mittlere Bereich des Colon transversum: aufgrund einer zweifachen arteriellen Versorgung dieses Bereiches durch die Arteria mesenterica superior und die Arteria mesenterica inferior können Karzinome in beide Richtungen metastasieren (Riolan-Anastomose, Cannon-Böhm-Punkt).

Hämatogene Metastasierung[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Unter hämatogener Metastasierung wird die Absiedelung von Metastasen über die Blutbahn verstanden. Tiefsitzende Rektumkarzinome zeigen ein Metastasierungsverhalten vom Cavatyp, das bedeutet, hämatogene Metastasen treten hier zuerst in der Lunge auf, da der venöse Abfluss aus diesem Gebiet über die Vena cava inferior erfolgt. Die Tumorzellverschleppung erfolgt demzufolge über die Vena cava inferior zum rechten Herzen und von dort in die Lunge. Alle anderen kolorektalen Karzinome weisen ein Metastasierungsverhalten vom Pfortadertyp auf, hämatogene Metastasen treten hier zuerst in der Leber auf. Der Grund hierfür ist, dass der venöse Abfluss und damit die Tumorzellverschleppung primär über die Pfortader in die Leber erfolgt. In einem zweiten Schritt können von der Leber aus Tumorzellen über die Lebervenen in die Vena cava inferior gelangen und von dort in die Lunge.

UICC TNM-Klassifikation des Colonkarzinoms[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die TNM-Klassifikation ist ein prognose-orientiertes Klassifikationssystem der UICC, welche seit 2010 in ihrer 7. Auflage erschienen ist.[28] Ziel ist es die Prognose verschiedener Tumorstadien einzuordnen und Behandlungsergebnisse verschiedener Kliniken vergleichen zu können. Die „TNM-Formel“ charakterisiert den Tumor im Rahmen des sog. Stagings. Dieses Staging wird beim kolorektalen Karzinom (wie bei anderen soliden Tumoren) prätherapeutisch (basierend auf der Computertomographie) vorgenommen (klinisches TNM = cTNM) und postoperativ (basierend auf der histopathologischen Untersuchung des Resektates (pTNM)).

TNM ist eine Abkürzung für folgende Kategorien der Klassifikation:
T= Tumor: Primärtumors (beurteilt wird hier die Tiefeninvasion, explizit NICHT die Tumorgröße)
N= Nodus: Lymphknotenbeteiligung (Nodalstatus – d. h. liegen Lymphknotenmetastasen vor oder nicht)
M= Metastasen: Fehlen bzw. Vorhandensein von Fernmetastasen

TNM-Klassifikation

T0 Keine Infiltration
T1 Infiltration der Tela submucosa
T2 Infiltration der Tunica muscularis
T3 Infiltration der Subserosa
T4 Infiltration von Nachbarorganen oder des Bauchfells (Peritoneum viscerale)
N0 Keine Metastasen in den Lymphknoten
N1 Metastasen in ein bis drei perikolischen (perirektalen) Lymphknoten
N2 Metastasen in mehr als drei perikolischen (perirektalen) Lymphknoten
N3 Metastasen entlang eines benannten Gefäßstamms und/oder apikale Lymphknotenmetastasen
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen (meist Leber und Lymphknoten gefolgt von Peritoneum, Lunge, seltener Skelett, Nebennieren oder Gehirn)

UICC-Stadien des Colonkarzinoms[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Aus diesen Angaben kann eine Stadieneinteilung (UICC-Stadien) vorgenommen werden. Diese wurde von der „Union internationale contre le cancer“ (UICC) eingeführt und basiert auf statistischen Untersuchungen, die zum Beispiel nachweisen, dass sich ab einer bestimmten Größe eines Tumors die Prognose der Erkrankung verschlechtert. Die Einstufung einer Tumorerkrankung erlaubt daher prognostische Aussagen und bestimmt häufig auch die weitere Therapie. Die Dukes-Klassifikation des britischen Pathologen Cuthbert Dukes (1890–1977) von 1932, deren Stadien in der Tabelle angegeben sind, ist ebenfalls noch gebräuchlich, wird aber mehr und mehr durch die UICC-Klassifikation ersetzt.

UICC-Klassifikation

Stadium Ia Beschränkung der Tumorinfiltration auf die Mukosa und Tela submucosa (Dukes A)
Stadium Ib Beschränkung der Tumorinfiltration bis in die Tunica muscularis propria (Dukes A)
Stadium II T3 oder T4 ohne Lymphknotenmetastasierung (Dukes B)
Stadium III Lymphknotenmetastasierung (Dukes C)
Stadium IV Fernmetastasen (Dukes D)

Differenzierungsgrade („Grading“) nach WHO[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die histologische (feingewebliche) Unterscheidung des Differenzierungsgrades bei den kolorektalen Karzinomen folgt dem sogenannten Grading-System der WHO (Weltgesundheitsorganisation) – Siehe auch Abbildung.
G1: gut differenzierte Tumoren
G2: mäßig differenzierte Tumoren
G3: schlecht differenzierte Tumoren
G4: entdifferenzierte/ undifferenzierte Tumoren

Das WHO-Grading hat prognostische Relevanz: Je geringer der Differenzierungsgrad, desto schlechter ist die Prognose einzuschätzen (G1 hat eine bessere Prognose als G4).

Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die Therapie richtet sich wie bei vielen Krebserkrankungen vor allem nach der Tumorlokalisation und dem Tumorstadium. In der Regel wird eine vollständige operative Resektion (Entfernung) des tumortragenden Darmabschnittes mit Entfernung des zugehörigen Lymphabflussgebietes angestrebt. Die Heilungschancen sind in frühen Stadien sehr gut. Die Operation wird meist offen-chirurgisch durchgeführt, mittlerweile gibt es aber auch Techniken zur laparoskopischen beziehungsweise laparoskopisch-assistierten chirurgischen Therapie des Dickdarmkrebs.

Chirurgie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Die chirurgische Entfernung des Tumors ist bei Darmkrebs auch im fortgeschrittenen Stadium oder beim Vorliegen von Metastasen die Therapie der Wahl, schon um die Entstehung von quälenden Komplikationen wie beispielsweise eines Darmverschlusses (Ileus) zu vermeiden. In manchen Stadien wird zuvor im Rahmen sogenannter neoadjuvanter Therapiekonzepte die Chemotherapie, eventuell in Kombination mit Strahlentherapie eingesetzt, um eine präoperative Verkleinerung des Tumors zu erreichen (Downsizing bzw. Downstaging).

Als standardisierte Eingriffe werden Tumoren des Colon ascendens als rechtsseitige Hemikolektomie und des Colon descendens als linksseitige Hemikolektomie entfernt. Diese Eingriffe können bei Befall des Überganges auf andere Abschnitte auch als erweiterte Hemikolektomie vorgenommen werden. Ein künstlicher Darmausgang muss dabei normalerweise nicht angelegt werden. Eine Entfernung des queren Dickdarms durch sog. Entfernung des Colon transversum darf nur durchgeführt werden, wenn der Tumor genau in der Mitte des Colon transversum liegt. Tumoren im Bereich der Kolonflexuren werden onkologisch korrekt durch erweiterte Hemikolektomie rechts bzw. links operiert. Das Resektionsausmaß (Ausmaß der Operation) richtet sich nach 1. der Lokalisation des Tumors 2. dem erforderlichen Sicherheitsabstand 3. der Blutversorgung des Darmabschnittes und 4. dem Lymphabstromgebiet. Die Operation umfasst stets die Entfernung des tumortragenden Darmabschnittes, zusammen mit den zu diesem Darmabschnitt gehörenden Lymphknoten (Lymphadenektomie).

Beim Rektumkarzinom (Enddarmkrebs) musste noch vor wenigen Jahren in der Regel ein künstlicher Darmausgang angelegt werden. Heute können moderne Operationsverfahren wie z. B. die Transanale Endoskopische Mikrochirurgie (TEM) oder die Totale Mesorektale Exzision (TME) bei Rektumkarzinomen im Anfangsstadium diesen künstlichen Darmausgang oft verhindern. Besonders bei Enddarmkrebs ist die Wahl einer spezialisierten Klinik und eines erfahrenen Chirurgen wichtig, da der Operationserfolg entscheidend vom Geschick des Operateurs abhängt.

Die schwerwiegendste Komplikation der kolorektalen Operation ist die Anastomoseninsuffizienz (Nahtbruch). Sie kann zu schweren Infektionen im Bauchraum führen. Bei der Enddarm-Operation führt sie in 50 % der Fälle zum dauerhaften künstlichen Darmausgang (Anus praeternaturalis). Neben technischen Ursachen ist die Anastomoseninsuffizienz bakteriell bedingt. Sie kann durch eine perioperative antimikrobielle Prophylaxe (Dekontamination) verhindert werden.[29][30][31]

Bei den bereits oben erläuterten Präkanzerosen Familiäre adenomatöse Polyposis und Gardner-Syndrom sollte eine prophylaktische Kolektomie erfolgen nach Möglichkeit mit Anlage eines ileoanalen Pouch. Zum Schutz dieser tief gelegenen Rekonstruktion (Anschluss unmittelbar am Anus) wird stets vorübergehend – zum Schutz – ein sogenanntes protektives Ileostoma vorgeschaltet. Dieses kann dann nach 1 bis 3 Monaten – nach Beweis der Ausheilung der Anastomose wieder zurückverlagert werden.

Minimal-invasive Chirurgie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

In der Ära der minimal-invasiven Chirurgie (sog. Schlüssellochchirurgie) werden zunehmend auch komplexere Eingriffe mit diesem minimierten Zugangstrauma (ohne großen Bauchschnitt) angegangen. Die prinzipielle Möglichkeit ist aufgezeigt worden und die Ergebnisse legen eine onkologische Gleichwertigkeit im Vergleich zur offenen Operation nahe (z. B. Jayne DG, Thorpe HC, Copeland J, Quirke P, Brown JM, Guillou PJ. Five-year follow-up of the Medical Research Council CLASICC trial of laparoscopically assisted versus open surgery for colorectal cancer. Br J Surg. 2010; 97: 1638–1645.). Dies gilt für das Kolonkarzinom, aber inzwischen auch für das Rektumkarzinom.

Multimodale Therapie[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Bei lokal fortgeschrittenen kolorektalen Karzinomen erfolgt die Therapie heute in der Regel als sogenannte multimodale Therapie. Das bedeutet, dass zusätzlich zur Operation eine Chemotherapie (CTx) und/ oder Radiochemotherapie (RCTx) verabfolgt wird.

Moderne Zytostatika werden heutzutage meist in Kombinationen verabreicht. So können die einzelnen Wirkstoffe geringer dosiert und die Wirksamkeit erhöht werden. Im Wesentlichen werden dabei drei Therapieziele unterschieden:

Beim Kolonkarzinom wird bereits seit den 90er Jahren eine adjuvante Therapie mit 5-Fluoruracil (5-FU) in Kombination mit Folinsäure verabfolgt, wenn am chirurgischen Resektat eine Lymphknotenbeteiligung nachgewiesen wird (UICC Stadium III). Dieser Standard hat sich durch die sogenannte MOSAIC-Studie[32] geändert. Jetzt ist das sogenannte FOLFOX-4 Protokoll der aktuelle Behandlungsstandard (5-FU/Folinsäure und zusätzlich Oxaliplatin), was auch der aktuellen Leitlinie der DGVS zu entnehmen ist[33] und für alle zertifizierten Darmzentren in Deutschland Gültigkeit hat.

Beim Rektumkarzinom wird aufgrund der engen anatomischen Verhältnisse im kleinen Becken bei lokal fortgeschrittenen Tumoren das Prinzip der neoadjuvanten Therapie favorisiert. Seit der Studie von Sauer et al.[34] gilt die Vorbehandlung mit einer Kombination aus Strahlentherapie und der Gabe von 5-FU für lokal fortgeschrittene Tumoren im unteren und mittleren Rektumdrittel als Standard. Ziel dieser Therapie ist die Verkleinerung des Tumors („Downsizing“) oder sogar Stadienreduktion („Downstaging“) um eine bessere Resektabilität (operative Entfernbarkeit) zu erzielen.
Bei der neoadjuvanten Behandlung wird die Chemotherapie genutzt, um einen großen Tumor oder Metastasen vor der Resektion zu verkleinern und so besser operieren zu können (Downstaging, Downsizing).
Bei einer adjuvanten (d. h. unterstützenden oder vorbeugenden) Behandlung wird die Chemotherapie eingesetzt, um nach einer Operation eventuell im Körper verbliebene Krebszellen abzutöten und so Rückfälle zu verhindern. Eine adjuvante Chemotherapie sollte im UICC Stadium III immer durchgeführt werden (also vereinfacht gesagt, dann wenn bereits Lymphknotenmetastasen aber noch keine Fernmetastasen vorliegen).
Im UICC-Stadium II wird die adjuvante Chemotherapie nicht generell empfohlen, sondern nur für sogenannte Risikokonstellationen (T4-Tumor, Notfalloperation, nicht ausreichend Lymphknoten histopathologisch untersucht).


Basis der adjuvanten Chemotherapie ist das Medikament 5-Fluoruracil (5-FU) in Kombination mit Folinsäure. Neuere Studien belegen eine niedrigere Rezidivrate, wenn eine Kombinationstherapie aus 5-FU, Folinsäure und Oxaliplatin (sogenanntes FOLFOX-Schema) durchgeführt wird. Im Stadium III ist heute bei unter 70-jährigen Patienten die Kombination aus 5-FU und Oxaliplatin Standard. Jedoch ist das Nebenwirkungsspektum von Oxaliplatin zu beachten; das Medikament löst insbesondere Nebenwirkungen am Nervensystem in Form einer Polyneuropathie aus. Der Einsatz von monoklonalen Antikörpern in der adjuvanten Therapiesituation ist Gegenstand der aktuellen Forschung (klinische Studien, Phase III)
Die palliative (d. h. Beschwerden lindernde) Chemotherapie kann bei fortgeschrittenen Erkrankungen (z. B. inoperable Metastasen) eingesetzt werden, um die Lebensqualität zu erhalten und das Leben zu verlängern.

Häufige Behandlungsschemata sind unter anderem FOLFOX und FOLFIRI. Die Kombination mit dem VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) blockierenden monoklonalen Antikörper Bevacizumab (Avastin®) ist seit Frühjahr 2004 zugelassen. Alternative Therapiemöglichkeiten bieten die Schemata XELOX und 5FUFS sowie eine Kombinationstherapie mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab (Erbitux®). Die Behandlung mit Cetuximab sollte nur erfolgen, wenn im Tumorgewebe das K-ras-Gen nicht mutiert ist.[35] Die heute standardisierte K-Ras-Testung erfolgt am meist bereits entnommen Tumorgewebe und dauert wenige Tage. Seit Dezember 2007 ist auch der monoklonale Antikörper Panitumumab (Vectibix®) für die Behandlung von Tumoren mit nicht mutiertem K-Ras-Gen zugelassen, die zuvor schon mit 5-FU-basierter Chemotherapie behandelt wurden.[36]

Die Strahlentherapie hat in Kombination mit der Chemotherapie beziehungsweise Krebsimmuntherapie einen festen Platz in der palliativen, adjuvanten und neoadjuvanten Behandlung eines Rektumkarzinoms. Sie dient zur Tumorverkleinerung vor Operation sowie bei fortgeschrittenen Tumoren nach der Operation zur Vermeidung eines Rezidivs. Der aktuelle Standard der Chemotherapie ist 5-FU, alternative Chemotherapeutika in Kombination zur Bestrahlung sind z. B. Capecitabine.

Es gibt Hinweise, dass Sport während der Chemotherapie des Kolonkarzinoms die Überlebensrate um bis zu 50 % verbessern kann im Vergleich zur ausschließlich medikamentösen Krebstherapie.[37]

Nachsorge[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]

Nach einer kurativen Operation von Patienten/-innen im Stadium II-III (T3/4 oder N+, M0), bei denen aufgrund von Alter und Allgemeinzustand grundsätzlich eine Rezidiv- bzw. Metastasentherapie in Frage kommt, wird eine standardisierte Nachsorge als interdisziplinäre Aufgabe von Hausarzt und Spezialärzten angestrebt, über die sich die beteiligten medizinischen Fachgesellschaften geeinigt haben.

Sie beinhaltet halbjährliche, nach zwei Jahren jährliche Kontrollen von Tumormarker im Serum (CEA), Koloskopie, Computer-Tomographie und beim Rektum-Karzinom Rektosigmoidoskopie und Endosonographie.[38][39] Eine britische Studie aus dem Jahr 2014 zeigt, dass die Nachsorge mittels CT oder CEA oder beides die Anzahl an kurativ operablen Rezidiven steigert, eine Auswirkung auf das Gesamtüberleben war aber nicht ersichtlich.[40]

Prognose[Bearbeiten | Quelltext bearbeiten]





Verlauf der Sterblichkeit (y-Achse in Todesfälle pro 100.000 Einwohner) beim kolorektalen Karzinom in Abhängigkeit vom Alter (x-Achse)
Die Prognose ist von der Tiefe der Infiltration in die Darmwand und dem Vorhandensein von Lymphknoten- und Fernmetastasen sowie dem Differenzierungsgrad der Tumorzellen abhängig; die 5-Jahres-Überlebensrate liegt im Mittel bei etwa 40 bis 60 %. Der häufigste Befund ist T3 N+, also Stadium III.